Peranan Keradangan Imun Dalam Keguguran Berulang Di Malaysia

---

Pengenalan Pengguguran Spontan Berulang (RSA) adalah keadaan yang sering dihadapi oleh wanita dalam usia reproduktif. Kira-kira 5% wanita mengalami dua keguguran berturut-turut, dan sekitar 1% mengalami tiga atau lebih kehilangan kehamilan, yang memberi impak yang besar terhadap kesihatan fizikal dan mental, keharmonian keluarga, serta status sosial ekonomi mereka.
Punca RSA adalah kompleks, dengan abnormaliti imun sering dianggap sebagai penyumbang utama kepada keguguran, mungkin menyumbang kepada sekitar 50% kes RSA. Kajian immunologi menunjukkan bahawa ciri-ciri utama RSA termasuk dominasi imuniti jenis TH1 dan peningkatan reaktif oksigen spesies (ROS). Selain itu, peningkatan ekspresi inflammasom NLRP3 telah diperhatikan di endometrium wanita yang mengalami RSA yang tidak dapat dijelaskan. Aktivasi pelbagai jenis sel imun boleh memulakan keradangan sistemik, yang boleh mengganggu pembentukan plasenta dan menyebabkan keguguran. Sel dendritik memainkan peranan penting dalam patogenesis RSA. Ketidakseimbangan dalam nisbah Th17/Treg, disfungsi imuniti sel pembunuh semulajadi (NK), dan pengpolarasan makrofaj yang terjejas di decidua dalam kehamilan awal juga boleh menyebabkan RSA. Menariknya, gen yang terlibat dalam tindak balas imun, metabolisme, dan angiogenesis juga dikaitkan dengan RSA.
RSA juga dikaitkan dengan corak pembentukan vaskular plasenta yang tidak normal. Neoangiogenesis yang tidak mencukupi semasa perkembangan plasenta dianggap sebagai salah satu penyebab utama keguguran berulang. Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular (VEGF) memainkan peranan penting dalam pematangan folikel dan perkembangan rangkaian vaskular yang luas melalui decidualization, yang menyokong pertumbuhan embrio dan plasenta, serta mengekalkan kehamilan awal. Selain itu, trombosis vaskular plasenta juga boleh mengakibatkan RSA.
Decidua adalah bahagian endometrium posterior semasa kehamilan, yang terdiri terutamanya daripada sel stroma decidual, trofoblas, dan sel imun. Decidua menyediakan mikropersekitaran yang optimum untuk implantasi embrio, perkembangan, pembentukan plasenta, pengawalan imun, sokongan nutrisi, dan pemeliharaan kehamilan. Kecacatan dalam pembezaan sel stroma endometrium (ESC) ke dalam sel decidua khusus mungkin menyumbang kepada RSA. Punca 50% kes RSA masih tidak diketahui dan dipercayai berkaitan dengan abnormaliti dalam mikropersekitaran endometrium.
Sayangnya, protokol penyelidikan sedia ada untuk merawat RSA tidak sepenuhnya menyentuh punca patogenesis yang mendasari. Walaupun diagnosis RSA telah ditetapkan, ketidakpastian dalam patogenesis dan variasi manifestasi klinikal masih menjadi penghalang kepada kemajuan dalam meramalkan dan merawatnya. RSA adalah proses biologi yang kompleks dan pelbagai peringkat yang dipengaruhi oleh faktor-faktor yang berkaitan dengan perubahan pada tahap genetik, protein, dan metabolik. Dengan kemajuan teknologi tinggi, terdapat peningkatan yang perlahan dalam jumlah kajian omik berkaitan RSA. Melalui pelbagai analisis gen dan metabolit yang berbeza, kajian ini memberikan peluang untuk meneroka patogenesis RSA.
Oleh itu, kajian ini bertujuan untuk menggunakan transkriptomik dan metabolomik untuk melakukan analisis gabungan dan menganalisis secara perbandingan gen dan metabolit yang diekspresikan dalam decidua plasenta dalam kehamilan normal dan pesakit RSA. Kajian ini bertujuan untuk menganalisis laluan transkripsi dan laluan metabolik yang berkait rapat dengan perkembangan RSA dan untuk mengesahkannya menggunakan tindak balas polimerase terbalik kuantitatif (qRT-PCR). Matlamat akhirnya adalah untuk meramalkan patogenesis RSA, mengenalpasti sasaran yang berpotensi, dan meneroka laluan terapeutik untuk pesakit RSA.
Bahan dan Kaedah Pengumpulan Sampel dan Ciri Klinikal Tissue decidua diambil daripada 12 pesakit yang memberikan persetujuan bertulis untuk menyertai kajian ini, dengan kelulusan daripada Jawatankuasa Etik Hospital Obstetrik dan Ginekologi Beijing (Nombor Kelulusan: linyanshen[2016]020). Kumpulan eksperimen terdiri daripada tisu decidua dari pesakit dengan RSA (n = 6), manakala kumpulan kawalan termasuk tisu decidua dari pesakit yang telah memilih untuk menjalani pengguguran (n = 6). Pesakit RSA menjalani pembedahan dalam masa tiga hari selepas indikasi klinikal penahanan jantung janin. Abnormaliti kromosom, penyakit autoimun, gangguan endokrin, malformasi anatomi rahim, dan jangkitan dikecualikan. Pesakit yang menjalani pengguguran semuanya sebelumnya mempunyai anak yang sihat, sementara pesakit RSA tidak mempunyai anak dan jumlah keguguran spontan yang lalu adalah antara 2 hingga 4.
Pengurutan Transkriptomik Pertama, RNA diekstrak, dan integritinya dinilai dengan tepat. Kemudian, perpustakaan dibina menggunakan Kit Persediaan RNA Ultra NEBNext® dari Illumina. Menggunakan qRT-PCR, kepekatan efektif perpustakaan kemudian diukur dengan tepat, memastikan ia lebih tinggi dari 2 nM untuk memastikan kualiti perpustakaan. Setelah pengesahan perpustakaan berjaya, pengurutan dilakukan dengan Illumina NovaSeq 6000. Data urutan asal disaring menggunakan fastp v 0.19.3. Indeks dibina menggunakan HISAT v2.1.0, dan bacaan bersih dibandingkan dengan genom rujukan. Gene alignment dikira menggunakan featureCounts v1.6.2. Variabel splicing events dianalisis menggunakan rMATS v3.1.0. Untuk menganalisis lokasi varian, GATK v4.1.9.0 digunakan, dan lokasi varian dianotasi menggunakan annovar. STAR-Fusion v1.5.0 dgunakan untuk mengesan transkrip gabungan menggunakan output gabungan daripada pengurutan STAR v2.6.1d.
Pengurutan Metabolomik Sampel yang disimpan dalam peti sejuk -80°C mula-mula dicairkan di atas ais dan menjalani tiga kitaran beku-cair. Sampel kemudian dicairkan, dan disentrifugasi, dan 200 μL supernatant dipindahkan untuk analisis kromatografi cecair-mass spectrometry (LC-MS). Instrumen untuk pengambilan data terutama merangkumi Kromatografi Cecair Prestasi Tinggi (UPLC) (ExionLC AD, https://sciex.com.cn/) dan spektrometri massa Tandem (MS/MS) (QTRAP®6500, https://sciex.com.cn/). Analisis kualitatif dan kuantitatif metabolit menggunakan perisian Analyst 1.6.3 untuk memproses data spektrometri massa.
qRT-PCR Tisu yang disimpan pada -80°C diproses dengan menambahkan 1 mL TRIzol selepas penggilingan, penghomogenan, inkubasi, sentrifugasi, dan resuspensi. Selepas itu, 1 μL sampel diekstrak dan diteruskan menggunakan Instrumen Pengujian Asid Nukleik Protein Mikro Ultra (dengan kepekatan pengesanan A260/A280 pada 1.9–2.1). RNA total ditukar menjadi cDNA menggunakan kit transkripsi terbalik. Sebanyak 200 μL DEPC-H2O (Generay, D1007-500 mL) dicairkan dan disimpan pada -20°C. Piring 96-well (Applied Biosystems, 4346906) dicampurkan dengan cDNA per well, dan 40 kitaran amplifikasi dilakukan untuk mendapatkan nilai cycle threshold (Ct). Nilai Ct dianalisis menggunakan kaedah 2-ΔΔCt. Urutan primer yang digunakan dalam kajian ini disenaraikan dalam Jadual 1.
Jadual 1 Primer dan Urutan yang Digunakan dalam Kajian

Kaedah Pemprosesan Data Analisis Perbezaan Transkriptomik Plot kotak digunakan untuk menunjukkan pembezaan minimum dalam pengedaran tahap ekspresi gen di seluruh sampel individu. Pekali korelasi Pearson (R) digunakan sebagai indeks untuk menilai relevansi replika biologi, dan plot korelasi sampel dibina. Nilai R2 yang mendekati 1 menunjukkan korelasi yang kuat antara dua sampel replika, mengesahkan kebolehpercayaan gen yang diekspresikan secara berbeza (DEGs).
DEGs dianalisis menggunakan plot gunung berapi. Analisis klustering K-means dilakukan dengan menormalkan nilai FPKM semua DEGs menggunakan fungsi “scale()” dalam R. Ini diikuti dengan normalisasi Z-score DEGs untuk menghasilkan peta haba terkluster dari gen yang dikelompokkan, bertujuan untuk memahami dinamik DEGs dalam keadaan normal dan RSA.
Analisis pemerkayaan Gene Ontology (GO), Kumpulan Eniklopedia Gen Kyoto (KEGG), dan Reactome dilakukan ke atas DEGs untuk memahami fungsi dan laluan berpotensi mereka dalam tisu decidua plasenta pesakit dengan keguguran berulang dan pesakit normal. Analisis pemerkayaan dilakukan berdasarkan ujian hipergeometrik. Untuk KEGG, ujian pengagihan hipergeometrik dilakukan dengan unit laluan; untuk GO, ia dilakukan berdasarkan istilah GO.
DESeq2 v1.22.1 /edgeR v3.24.3 digunakan untuk menganalisis ekspresi berbeza, dan nilai P yang diperbetulkan digunakan dengan kaedah Benjamini & Hochberg. Nilai P yang diperbetulkan dan |log2foldchange| digunakan sebagai ambang untuk ekspresi berbeza yang signifikan. Analisis interaksi protein bagi gen yang diekspresikan secara berbeza berdasarkan pangkalan data STRING mengenai interaksi protein-protein yang diketahui dan diramalkan, membangunkan rangkaian berdasarkan interaksi spesies yang diketahui. Gunakan gsea-3.0.jar untuk analisis pemerkayaan set gen. Gunakan WGCNA v1.69 untuk analisis rangkaian ko-ekspresi gen berkaitan.
Analisis Perbezaan Metabolomik dalam RSA Metabolomik boleh mencerminkan perubahan dalam laluan biologi semasa proses patologi tertentu, memberikan wawasan penting ke dalam mekanisme penyakit.
Jumlah arus ion (TIC) digunakan untuk menganalisis kebolehpercayaan dan kebolehulangan pengambilan dan pengesanan metabolit. Selain itu, analisis korelasi sampel QC dan plot pengedaran nilai koefisien variasi (CV) digunakan untuk menilai kestabilan data proses.
Sample diadakan dalam analisis komponen utama (PCA) untuk analisis menyeluruh mengenai metabolisme keseluruhan dan perbezaan metabolit antara kumpulan. Untuk menghaluskan lagi pembezaan antara kumpulan, data kumpulan metabolit dianalisis menggunakan model diskriminan proyeksi ortogonal kepada struktur yang laten (OPLS-DA). Graf S-plot dihasilkan dari data OPLS-DA untuk membandingkan kumpulan normal dan RSA. Untuk menunjukkan status metabolit yang berbeza, plot gunung berapi dihasilkan menggunakan kombinasi kepentingan pemboleh ubah dalam proyeksi (VIP). Fold change (FC) dan nilai P/kadar penemuan palsu (FDR) digunakan sebagai kriteria penapisan tiga kali ganda.

Untuk menilai tahap kesamaan metabolik dan pengawalan bersama bagi metabolit pembezaan yang dikenal pasti, analisis korelasi metabolit yang berbeza yang signifikan menggunakan pekali korelasi Pearson dilakukan. Diagram kord, peta haba korelasi, dan diagram rangkaian korelasi juga dihasilkan untuk menunjukkan hubungan antara metabolit yang berbeza. Analisis pemerkayaan KEGG untuk metabolit pembezaan juga dilakukan untuk menjelaskan lebih lanjut kepentingan fungsional daripada hubungan antara metabolit yang berbeza yang lebih banyak (DAMs) dalam kumpulan normal dan RSA.
Analisis Gabungan Transkriptomik dan Metabolomik Pengintegrasian analisis transkriptomik dan metabolomik memberikan pandangan menyeluruh tentang bagaimana perubahan genetik pada tahap transkripsi menentukan perubahan fenotip. Analisis PCA dilakukan secara berasingan untuk data set transkriptomik dan metabolomik. Selepas itu, peta haba pengelompokan korelasi dihasilkan, menggabungkan semua pengiraan korelasi untuk DEGs dan DAMs.
Semua DEGs dan DAMs yang dikenalpasti dipilih untuk membina model O2PLS untuk mengintegrasikan kedua-dua set data. DEGs dan DAMs dalam tisu decidua plasenta normal dan RSA diperkayakan serentak dan divisualisasikan menggunakan carta gelembung pemerkayaan.
Untuk menganalisis hubungan antara DEGs dan DAMs, keputusan korelasi bagi DEGs dan DAMs dengan pekali korelasi Pearson > 0.80 dan nilai P < 0.05 dipilih untuk setiap laluan. Keputusan ini digunakan untuk menghasilkan diagram rangkaian korelasi. Selain itu, analisis korelasi kanonik (CCA) dilakukan untuk menunjukkan hubungan keseluruhan antara petunjuk transkriptomik dan metabolomik di seluruh kedua-dua kumpulan.
Hasil Ciri Klinikal Tidak ada perbezaan statistik dalam usia, BMI, atau minggu kehamilan antara pesakit RSA dan wanita yang menjalani pengguguran normal.
Jadual 2 Ciri-Ciri Asas Pesakit

Analisis Perbezaan Transkriptomik Untuk meneroka ekspresi gen berbeza dalam decidua pesakit yang mengandung normal dan mereka dengan RSA, enam sampel normal dan lima RNAS dipilih untuk analisis transkriptomik (daripada jumlah asal 12 sampel, satu sampel ditolak kerana kegagalan ujian). Penilaian kawalan kualiti awal data urutan menunjukkan bahawa kualiti pengurutan adalah memuaskan.
Plot kotak menunjukkan tahap ekspresi gen yang konsisten di seluruh sampel. Plot korelasi sampel menunjukkan korelasi yang kuat antara sampel replika dan mengesahkan kebolehpercayaan gen yang diekspresikan secara berbeza. PCA terhadap DEGs menunjukkan perbezaan yang ketara antara sampel normal dan RSA, dengan dua komponen utama pertama menjelaskan sebahagian besar variasi.
Analisis ekspresi gen berbeza mengenal pasti sejumlah 1431 gen yang diekspresikan secara berbeza, dengan 617 gen diregulasi ke bawah dan 814 gen diregulasi ke atas. DEGs ini telah dikelompokkan ke dalam lima kluster utama, menunjukkan perbezaan yang nyata dalam profil ekspresi gen antara kumpulan normal dan RSA.
Sebanyak 50 teratas istilah Gene Ontology (GO) yang dikenalpasti menunjukkan gene-gene ini terlibat dalam pelbagai proses biologi penting seperti organisasi struktur luar sel dan respons terhadap pengurangan tahap oksigen. Dalam analisis pemerkayaan laluan KEGG, terdapat pemerkayaan signifikan dalam laluan seperti laluan isyarat TNF.
Keseluruhannya, hasil analisis transkriptomik mencadangkan bahawa tindak balas imun-inflamasi dalam tisu decidua plasenta RSA mungkin menyumbang kepada keadaan RSA itu sendiri.
Analisis Metabolomik RSA Keputusan menunjukkan bahawa pengesanan metabolit mempunyai tahap kebolehulangan yang tinggi, dengan analisis PCA menunjukkan pembezaan metabolit yang jelas antara kedua-dua kumpulan. Analisis plot gunung berapi mengenalpasti 853 metabolit yang diekspresikan secara berbeza, dengan 19 metabolit diregulasi ke bawah dan 91 metabolit diregulasi ke atas.
Sebanyak 166 DAMs yang dikenalpasti dan dikategorikan ke dalam beberapa kategori metabolit yang berbeza. Metabolit pembezaan yang terkenal termasuk histamin, asid DL-3-phenyllactic, serta pelbagai metabolit lain yang berkaitan dengan keradangan yang menunjukkan peningkatan dalam kumpulan RSA berbanding normal. Keseluruhan hasil menunjukkan bahawa tisu decidua plasenta dalam kehamilan RSA adalah aktif secara metabolik dan mungkin elicits respons keradangan.
Analisis Gabungan Transkriptomik dan Metabolomik Hasil PCA menunjukkan perbezaan ketara antara kumpulan normal dan RSA dalam kedua-dua set data. Analisis memaparkan cleary bahawa metabolit dan gen berbeza antara kedua-dua kumpulan. Perhubungan antara kedua-dua set data menunjukkan bahawa mereka mungkin mempunyai saluran pengawalan yang sama dalam laluan yang berkaitan dengan keradangan.
Pengesahan Gen Representative dengan qPCR Analisis qRT-PCR menunjukkan peningkatan ekspresi tinggi untuk gen yang berkaitan dengan keradangan dalam tisu pesakit RSA berbanding individu normal. Ini mengukuhkan hipotesis bahawa RSA mungkin berkait rapat dengan keradangan dalam tisu decidual.
Perbincangan Kajian ini adalah analisis pertama yang menggabungkan metabolomik dan transkriptomik dalam konteks RSA. Dapatan menunjukkan hubungan yang erat antara pembezaan gen dan perubahan dalam laluan metabolik. Hasil analisis menunjukkan bahawa gen yang berfungsi dalam tindak balas imun dan metabolisme mungkin berperanan besar dalam perkembangan RSA.
Kajian ini menunjukkan bahawa RSA mungkin berkaitan dengan keradangan imun. Tindak balas imun seperti aktiviti sel NK yang lebih tinggi dan peningkatan tahap sitokin Th1 menghubungkan perkara ini kepada keradangan. Dapatan juga menunjukkan bahawa para penyelidik terdahulu menyorot peranan faktor keradangan seperti TNF-α dan IL-6 yang mengganggu keseimbangan imun di antara ibu dan janin.
Upregulasi gen seperti TNFAIP3 dalam tisu decidua pesakit RSA menunjukkan potensi regulasi keradangan boleh mempengaruhi patogenesis RSA. Kajian lain memperlihatkan peningkatan gen yang berkaitan dengan apoptosis, yang mungkin menyumbang kepada keguguran berulang.
Terdapat beberapa had dalam kajian ini, termasuk saiz sampel yang kecil serta keperluan untuk pengesahan lanjut mengenai perubahan molekul dalam kohort yang lebih besar.
Kesimpulan Kajian kami menunjukkan kaitan signifikan antara RSA dengan keradangan dan tindak balas imun. Penemuan ini memberi implikasi klinikal yang berpotensi, menunjukkan bahawa merangsang laluan metabolik dan mengatasi keradangan boleh meningkatkan hasil kehamilan dalam populasi pesakit RSA. Namun, disebabkan oleh penyebab yang kompleks dan heterogen dalam keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan, hubungan antara laluan keradangan dan RSA perlu dikaji lebih lanjut.
Singkatan RSA, Pengguguran Spontan Berulang; DM, Makrofaj Decidual; ESC, sel stroma endometrium; ESHRE, Persatuan Eropah untuk Reproduksi Manusia dan Embriologi; TRP, Potensi Penerima Transien; KEGG, Kumpulan Eniklopedia Gen Kyoto; TNF, Faktor Nekrosis Tumor; DEGs, Gen yang Diekspresikan Secara Berbeza; FPKM, Fragmen Per Kilobase model exon per Juta fragmen yang dipetakan; TIC, Aliran ion total; qRT-PCR, reaksi berantai polimerase transkripsi terbalik kuantitatif.
Pernyataan Berkenaan Data Dataset yang digunakan dan/atau dianalisis dalam kajian ini boleh didapati daripada pengarang yang bersangkutan atas permintaan yang munasabah.
Kelulusan Etika dan Persetujuan untuk Mengambil Bahagian Kajian ini dijalankan dengan kelulusan daripada Jawatankuasa Etik Hospital Obstetrik dan Ginekologi Beijing, Universiti Perubatan Modal (Nombor Kelulusan: linyanshen[2016]020) dan telah mengikuti deklarasi Helsinki. Persetujuan bertulis diperolehi daripada semua peserta.
Penghargaan Kami berbesar hati untuk menghargai usaha kerja keras dan dedikasi semua kakitangan yang melaksanakan komponen intervensi dan penilaian dalam kajian ini.
Pembiayaan Kajian ini dibiayai oleh Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (Nombor Geran: 81270733) dan Yayasan Sains Semula Jadi Beijing (Nombor Geran: 7132097). Badan pembiayaan tidak terlibat dalam reka bentuk kajian, pengumpulan, analisis, interpretasi data, dan penulisan manuskrip ini.
Pendedahan Pengarang mengisytiharkan bahawa tiada konflik kepentingan.
Rujukan 1. Tomkiewicz J, Darmochwał-Kolarz D. Diagnostik dan Rawatan Kehilangan Kehamilan Berulang. J Clin Med. 2023;12(14):4768. doi:10.3390/jcm12144768.
2. Liu H, Lin XX, Huang XB, et al. Pencirian Sistemik bagi Fenotip Sel Imun Baru dalam Kehilangan Kehamilan Berulang. Front Immunol. 2021;12:657552. doi:10.3389/fimmu.2021.657552. Erratum dalam: Front Immunol. 2021;12:722805. doi: 10.3389/fimmu.2021.722805.
3. Li D, Zheng L, Zhao D, Xu Y, Wang Y. Peranan Sel Imun dalam Pengguguran Spontan Berulang. Reprod Sci. 2021;28(12):3303–3315. doi:10.1007/s43032-021-00599-y.
4. Girardi G. Peranan faktor tisu dalam serangan imunologi ibu terhadap embrio dalam sindrom antiphospholipid. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;39(3):160–165. doi:10.1007/s12016-009-8187-1.
5. Talukdar A, Sharma KA, Rai R, Deka D, Rao DN. Kesan Koenzim Q10 terhadap Paradigma Th1/Th2 dalam Wanita dengan Kehilangan Kehamilan Berulang Idiopatik. Am J Reprod Immunol. 2015;74(2):169–180. doi:10.1111/aji.12376.
6. Tersigni C, Vatish M, D’Ippolito S, Scambia G, Di Simone N. Keradangan Uterin Abnormal dalam Sindrom Obstetrik: Wawasan Molekular mengenai Peranan Reseptor Chemokine Decoy D6 dan Inflammasom NLRP3. Mol Hum Reprod. 2020;26(2):111–121. doi:10.1093/molehr/gaz067.
7. Hosseini MS, Ali-Hassanzadeh M, Nadimi E, Karbalay-Doust S, Noorafshan A, Gharesi-Fard B. Kajian Stereologi Struktur Plasenta dalam Model Tikus Prone Keguguran (CBA/J×DBA/2J). Ann Anat. 2020;230:151508. doi:10.1016/j.aanat.2020.151508.
8. Lai N, Fu X, Hei G, et al. Peranan Subset Sel Dendritik dalam Pengguguran Spontan Berulang dan Kesan Regulatori Baicalin. J Immunol Res. 2022;2022:9693064. doi:10.1155/2022/9693064.
9. Muyayalo KP, Li ZH, Mor G, Liao AH. Kesan Modulator Imunoglobulin Intravenus terhadap Keseimbangan Sel Th17/Treg dalam Wanita dengan Kehilangan Kehamilan Spontan yang Tidak Dapat Dijelaskan. Am J Reprod Immunol. 2018;80(4):e13018. doi:10.1111/aji.13018.
10. Tao Y, Li YH, Zhang D, et al. Sel NK CD56bright CXCR4+ Decidual sebagai Subset NK Baru dalam Toleransi Foetal-Ibu untuk Mengurangkan Keguguran Awal. Clin Transl Med. 2021;11(10):e540. doi:10.1002/ctm2.540.
11. Yang L, Zhang X, Gu Y, et al. SEC5 terlibat dalam Polarisa M2 Makrofaj via laluan STAT6, dan disfungsi dalam makrofaj decidual berkait dengan pengguguran spontan berulang. Front Cell Dev Biol. 2022;10:891748. doi:10.3389/fcell.2022.891748.
12. Pereza N, Ostojić S, Kapović M, Peterlin B. Kajian Semula Sistematik dan Meta-analisis Kajian Persatuan Gen dalam Pengguguran Spontan Berulang Idiopatik. Fertil Steril. 2017;107(1):150–159.e2. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.10.007.
13. Wang N, Ge H, Zhou S. Cyclosporine A untuk Merawat Pengguguran Spontan Berulang yang Tidak Dapat Dijelaskan: Kajian Prospektif, Rawak, Double-Blind, Terkawal Plasebo, Pusat Tunggal. Int J Womens Health. 2021;13:1243–1250. doi:10.2147/IJWH.S330921.
14. Kanki K, Ii M, Terai Y, Ohmichi M, Asahi M. Sel Progenitor Endotelial yang Diperolehi daripada Sum-Sum Tulang Mengurangkan Keguguran Berulang dalam Gestasi. Cell Transplant. 2016;25(12):2187–2197. doi:10.3727/096368916X692753.
15. Rizov M, Andreeva P, Dimova I. Pengawalan Molekul dan Peranan Angiogenesis dalam Reproduksi. Taiwan J Obstet Gynecol. 2017;56(2):127–132. doi:10.1016/j.tjog.2016.06.019.
16. Jawatankuasa Amalan Perubatan Persatuan Perubatan Reproduksi Amerika. Penilaian dan rawatan kehilangan kehamilan berulang: pendapat jawatankuasa. Fertil Steril. 2012;98(5):1103–1111. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.06.048.
17. Teklenburg G, Salker M, Heijnen C, Macklon NS, Brosens JJ. Asas Molekular Keguguran Kehamilan Berulang: Pemilihan Embrio Semula Jadi yang Terjejas. Mol Hum Reprod. 2010;16(12):886–895. doi:10.1093/molehr/gaq079.
18. Zeng Z, Liu F, Li S. Adaptasi Metabolik dalam Kehamilan: Satu Ulasan. Ann Nutr Metab. 2017;70(1):59–65. doi:10.1159/000459633.
19. Luo J, Wang Y, Chang HM, Zhu H, Yang J, Leung PCK. ID3 memediasi penurunan ICAM1 yang disebabkan oleh BMP2 dalam sel stroma endometrium dan sel decidual manusia. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1090593. doi:10.3389/fcell.2023.1090593.
20. Dimitriadis E, Menkhorst E, Saito S, Kutteh WH, Brosens JJ. Kehilangan kehamilan berulang. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):98. doi:10.1038/s41572-020-00228-z.
21. Yu N, Kwak-Kim J, Bao S. Kehilangan kehamilan berulang yang tidak dapat dijelaskan: penyebab baru dan rawatan lanjutan. J Reprod Immunol. 2023;155:103785. doi:10.1016/j.jri.2022.103785.
22. Li J, Wang L, Ding J, et al. Kajian Multi-Omik dalam Pengguguran Kehamilan Berulang: Alat Berkesan untuk Penerokaan Mekanisme. Front Immunol. 2022;13:826198. doi:10.3389/fimmu.2022.826198.
23. Yang Y, Song S, Gu S, et al. Kisspeptin menghalang kehilangan kehamilan dengan memodulasi mikropersekitaran imun di antara ibu dan janin dalam pengguguran spontan berulang. Am J Reprod Immunol. 2024;91(2):e13818. doi:10.1111/aji.13818.
24. Mori M, Bogdan A, Balassa T, Csabai T, Szekeres-Bartho J. Decidua-tilan ibu yang memeluk janin-mempertahankan kehamilan. Semin Immunopathol. 2016;38(6):635–649. doi:10.1007/s00281-016-0574-0.
25. Moffett A, Shreeve N. Pertama sekali tidak membahayakan: sel pembunuh semulajadi (NK) rahim dalam reproduksi dibantu. Hum Reprod. 2015;30(7):1519–1525. doi:10.1093/humrep/dev098.
26. Daher S, de Arruda Geraldes Denardi K, Blotta MH, et al. Sitokin dalam kehilangan kehamilan berulang. J Reprod Immunol. 2004;62(1–2):151–157. doi:10.1016/j.jri.2003.10.004.
27. Azizi R, Soltani-Zangbar MS, Sheikhansari G, et al. Sindrom metabolik memediasi keradangan dan tindak balas stres oksidatif dalam pesakit dengan kehilangan kehamilan berulang. J Reprod Immunol. 2019;133:18–26. doi:10.1016/j.jri.2019.05.001.
28. Wang F, Jia W, Fan M, et al. Lanskap Imun Sel Tunggal Kehamilan Berulang Manusia. Genomics Proteomics Bioinf. 2021;19(2):208–222. doi:10.1016/j.gpb.2020.11.002.
29. Qian J, Zhang N, Lin J, et al. Corak berbeza sel Th17/Treg dalam wanita hamil dengan sejarah kehilangan kehamilan spontan yang tidak dapat dijelaskan. Biosci Trends. 2018;12(2):157–167. doi:10.5582/bst.2018.01012.
30. Bahia W, Soltani I, Abidi A, et al. Pengenalpastian gen dan miRNA yang berkaitan dengan kehilangan kehamilan berulang idiopatik: kajian perlombongan data eksploratori. BMC Med Genomics. 2020;13(1):75. doi:10.1186/s12920-020-00730-z.
31. Büyükbayrak EE, Gündoğdu NEÖ, Gürkan N, Kahraman FR, Akalın M, Akkoç T. Kesan imunologi sel stem mesenchymal decidual manusia dalam keguguran dan pengguguran berulang. J Reprod Immunol. 2024;162:104193. doi:10.1016/j.jri.2024.104193.
32. Al-Sheikh YA, Ghneim HK, Alharbi AF, Alshebly MM, Aljaser FS, Aboul-Soud MAM. Kajian molekul dan biokimia bagi molekul antioksidan/oksidan utama dalam pesakit Saudi dengan keguguran berulang. Exp Ther Med. 2019;18(6):4450–4460. doi:10.3892/etm.2019.8082.
33. Liu Y, Chen P, Fei H, Li M, Li X, Li T. Sel pembunuh semulajadi menyumbang kepada keguguran berulang melalui SP1-CASP3-PARP1. Int Immunopharmacol. 2021;93:107424. doi:10.1016/j.intimp.2021.107424.
34. Wang WJ, Salazar Garcia MD, Deutsch G, et al. Ekspresi PD-1 dan PD-L1 pada subset sel T dalam wanita dengan kehilangan kehamilan berulang yang tidak dapat dijelaskan. Am J Reprod Immunol. 2020;83(5):e13230. doi:10.1111/aji.13230.
35. Nie X, Dong X, Hu Y, Xu F, Hu C, Shu C. Koenzim Q10 merangsang vitaliti reproduktif. Drug Des Devel Ther. 2023;17:2623–2637. doi:10.2147/DDDT.S386974.
36. Wertz IE, Dixit VM. Pengawalan isyarat reseptor kematian oleh sistem ubiquitin. Cell Death Differ. 2010;17(1):14–24. doi:10.1038/cdd.2009.168.
37. Ma A, Malynn BA. TNFAIP3: menghubungkan pengatur kompleks ubikuitin kepada imuniti dan penyakit manusia. Nat Rev Immunol. 2012;12(11):774–785. doi:10.1038/nri3313.
38. Coffey ET. Isyarat JNK nuklear dan sitosolik dalam neuron. Nat Rev Neurosci. 2014;15(5):285–299. doi:10.1038/nrn3729.
39. Shaulian E, Karin M. AP-1 sebagai pengawal hayat sel dan kematian. Nat Cell Biol. 2002;4(5):E131–6. doi:10.1038/ncb0502-e131.
40. Wang P, Pan J, Tian X, et al. Laluan pemekaan yang ditentukan oleh transkriptom menunjukkan mekanisme patogenik umum dalam kehilangan kehamilan dan kelahiran pramatang spontan. Am J Reprod Immunol. 2021;86(1):e13398. doi:10.1111/aji.13398.
41. Persoons E, Hennes A, De Clercq K, et al. Ekspresi Fungsi Saluran ION TRP dalam Sel Stroma Endometrium Pesakit Endometriosis. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2467. doi:10.3390/ijms19092467.


Source link
The post Peranan Keradangan Imun dalam Keguguran Berulang di Malaysia appeared first on Edisi Viral Plus.

---