Aspirin Unresponsiveness In Kids Incidence And Methods In Malaysia

---

Pengenalan Asid asetilsalisilat, lebih dikenali sebagai aspirin, adalah salah satu prototaip antiplatelet yang biasanya digunakan bagi mencegah pembentukan thrombus arteri pada pesakit pediatrik berisiko tinggi, termasuk penyakit jantung kongenital dengan shunt, thalassemia pasca-splenektomi, dan penyakit Kawasaki. Ia juga digunakan untuk pencegahan sekunder terhadap trombosis arteri seperti strok iskemik bukan kardiogenik.1 Aspirin berfungsi dengan cara menghalang secara tidak boleh balik enzim cyclooxygenase (COX)-1 dalam platelet dan megakaryocytes, yang seterusnya mengurangkan pengeluaran prostaglandin H2 dan thromboxane A2 (TXA2). Hasilnya, proses pengumpulan platelet menjadi terjejas.2
Rintangan aspirin, atau ketidakresponsifan aspirin, berlaku apabila terdapat trombosis berulang secara klinikal dan bukti pengurangan platelet yang rendah walaupun pesakit mematuhi jadual pengambilan aspirin dengan baik.3,4 Dalam satu kajian yang melibatkan kanak-kanak yang menjalani pembedahan jantung, 60% daripada mereka yang mempunyai rintangan aspirin yang dikesan oleh sistem agregasi platelet VerifyNow® mengalami trombosis klinikal, berbanding hanya 1.2% dalam pesakit dengan pengurangan platelet yang memuaskan.5 Rintangan ini lebih ketara dalam bayi berumur 2 hingga 4 minggu atau yang mempunyai berat badan rendah (<5 kg) dengan pengambilan aspirin kurang dari 81 mg/hari (57.1% berbanding 5.3%). Punca kepada keadaan ini boleh dibahagikan kepada dua kategori, iaitu yang berkaitan dengan COX-1 atau tidak. Punca berkaitan COX-1 termasuk penggunaan bersamaan ubat anti-inflamasi bukan steroid yang bersaing untuk mengikat dengan COX-1, pengurangan penyerapan akibat penggunaan perencat pam proton, peningkatan pengeluaran platelet disebabkan keadaan tekanan, polimorfisme COX-1, dan ketidakpatuhan. Manakala punca yang tidak berkaitan dengan COX-1 termasuk peningkatan laluan COX-2, pengaktifan platelet yang lebih tinggi akibat keadaan yang wujud, dan polimorfisme genetik terhadap protein/enzim lain dalam kaskade pengaktifan platelet.4 Selain itu, satu kajian ke atas pesakit thalassemia pasca-splenektomi melaporkan kadar rintangan sekitar 30% dengan pengambilan 2 mg/kg/hari aspirin.7 Kajian mengenai pesakit dewasa yang mengambil aspirin bagi penyakit arteri koronari menunjukkan kadar rintangan aspirin sebanyak 2.4% dengan light transmission aggregometry (LTA)8 tetapi lebih tinggi, iaitu 20%, dalam kes penyakit serebrovaskular iskemik berulang.9 Kajian dewasa menunjukkan hasil yang berbeza, antara 5% hingga 75.3%.10,11
Ujian fungsi platelet yang ditentukan melalui aggregometri cahaya (LTA) atau whole blood (WB) impedance aggregometry (IA) dianggap sebagai standard emas.12,13 Aspirin mengubah kesan asid arachidonic (0.5 hingga 1.6 mM) serta agonis platelet lain seperti epinefrin (10 hingga 20 µg/mL) dan kolagen (1 hingga 25 µg/mL).14 Konsep metodologi LTA adalah untuk mengesan transmisi cahaya melalui plasma yang kaya platelet yang diaduk, yang mempunyai ketumpatan optik 100% pada tahap rehat tetapi berkurang dengan pengumpulan platelet. Sebaliknya, kaedah IA mengesan pengumpulan platelet berdasarkan perubahan impedans elektrik antara dua elektrod logam yang direndam dalam WB selepas penambahan agonis.12,13
Memandangkan LTA dan IA adalah ujian yang memakan masa dan rumit, satu penambahbaikan dikenali sebagai platelet function analyzer (PFA-200) telah dibangunkan untuk menilai fungsi platelet dengan lebih mudah dan cepat.15 Secara ringkas, sampel WB dimasukkan ke dalam kartrij yang mengandungi membran yang dilapisi kolagen/epinefrin (CEPI) dan kolagen/ADP (CADP) untuk mengaktifkan platelet, menyebabkan penutupan apertur membran. Masa penutupan yang>300 saat ditetapkan untuk CEPI tetapi tidak untuk CADP menunjukkan kesan seperti aspirin.15 Berbanding dengan masa pendarahan (BT) yang konvensional menggunakan kaedah Ivy yang telah diubah suai untuk menilai kecacatan hemostasis primer,16 PA-200 memberikan prestasi diagnostik yang lebih baik (81.3% sensitiviti dan 95.9% spesifik) untuk penyakit von Willebrand dan disfungsi platelet, termasuk Glanzmann’s thrombasthenia dan kecacatan seperti aspirin dalam kalangan kanak-kanak.17 Cabaran pengesanan dan implikasi pada masa depan menimbulkan persoalan, adakah penyaringan rutin perlu dilakukan untuk semua pesakit yang mengambil aspirin? Memandangkan trombosis boleh menyebabkan morbiditi dan mortaliti yang tinggi, standard IA adalah kompleks dan jarang ada di persekitaran umum. Oleh itu, berdasarkan alasan yang dinyatakan, kajian ini dijalankan untuk menentukan kadar rintangan aspirin dalam kalangan pesakit pediatrik Thailand yang berisiko tinggi terhadap trombosis menggunakan IA sebagai standard emas dan membandingkan PFA-200 dan BT konvensional dengan ujian standard emas dalam menilai keadaan ini.
Metodologi dan Kaedah Subjek dan Reka bentuk Kajian Dalam kajian lintang satu pusat ini, pesakit berumur ≤15 tahun yang menerima aspirin telah direkrut antara bulan Oktober 2018 dan Februari 2019. Aspirin diberikan secara oral dalam dos antiplatelet (3 hingga 5 mg/kg/hari atau bersamaan dengan satu tablet 81 mg) untuk mencegah trombosis arteri dalam sebarang keadaan yang meningkatkan risiko trombotik. Kriteria pengecualian termasuk: (1) penggunaan bersamaan dengan sebarang antiplatelet lain, (2) ketidakupayaan untuk mengumpul sampel darah, (3) trombositopenia (kiraan platelet 9/L) atau trombositosis (kiraan platelet >500 x109/L), dan (4) mempunyai punca diketahui lain bagi disfungsi platelet.
Protokol kajian telah diluluskan secara etika oleh Lembaga Penyelidikan Institusi, Fakulti Perubatan, Universiti Chulalongkorn (IRB no. 781/61). Kajian ini mematuhi Deklarasi Helsinki. Persetujuan telah diperoleh daripada setiap pesakit dan penjaga/ibu bapa mereka sebelum penglibatan dalam kajian.
Penilaian Rintangan Aspirin Fungsi platelet dinilai menggunakan tiga kaedah berasaskan WB yang berbeza: (1) IA (Chrono-log® 700 lumi-aggregometer; Chrono-log Corporation, Havertown, PA) yang dianggap sebagai alat standard emas, (2) PFA-200 (Siemens Healthcare Diagnostics, Marburg, Germany), dan (3) BT di sisi katil menggunakan kaedah Ivy yang telah diubah suai.
Sampel darah periferal diambil dari peserta sekali selepas mereka menerima aspirin sekurang-kurangnya selama 5 hari. Sebanyak 4 mL sampel WB diambil melalui venipuncture langsung ke dalam tiub natrium sitrat 3.2%. WB sitrat dimasukkan ke dalam cuvette yang dipanaskan terlebih dahulu dengan bar pengaduk untuk IA (450 µL WB dicairkan dengan saline fisiologi) dan kartrij PFA-200 (800 µL WB untuk kedua-dua kartrij CEPI dan CADP) sebaik tiba di makmal. Untuk IA, asid arachidonic (0.5 mM) ditambah semasa ujian dijalankan.
BT di sisi katil dilakukan oleh ahli saintifik makmal professional (Y.K.) menggunakan prosedur Ivy yang telah diubahsuai selepas pengambilan sampel WB. Seperti yang dijelaskan sebelum ini,16 kulit lengan dipotong menggunakan lancet pada kedalaman 1 mm dan panjang 10 mm semasa menambah tekanan ke atas cuff tekanan darah hingga 40 mmHg pada lengan yang sama. BT di sisi katil diukur dengan blotting pendarahan dua kali setiap minit hingga pendarahan berhenti sepenuhnya.
Berdasarkan ketiga-tiga kaedah penilaian, rintangan aspirin ditakrifkan sebagai (1) respon normal terhadap asid arachidonic pada IA (pengagregatan >5 ohm), (2) masa penutupan normal dalam kartrij CEPI (masa penutupan
Analisis Statistik Semua analisis statistik deskriptif dilakukan menggunakan GraphPad Prism v10.2.1 (GraphPad Software Inc., Boston, MA) dan SPSS v29.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Ujian kebarangkalian ketepatan McNemar digunakan untuk menilai prestasi diagnostik antara data berpasangan daripada dua ujian yang berbeza. Analisis kappa Cohen digunakan untuk menilai kebolehpercayaan PFA-200 dan BT di sisi katil berbanding hasil IA. Ujian tepat Fisher dilakukan dengan membandingkan kaedah alternatif dengan IA.
Keputusan Dalam tempoh kajian, 37 pesakit pediatrik telah mendaftar. Dua telah dikecualikan kerana berumur lebih dari 15 tahun. Umur median pesakit adalah 8.5 tahun (jangka masa, 1 hingga 15), dan 73.0% (n = 27) berumur lebih dari 6 tahun (Jadual Tambahan 1 dan 2). Kebanyakan pesakit adalah lelaki (54%; n = 20), dan majoriti mempunyai penyakit jantung sianotik kongenital dengan bahan prostetik (62.2%; n = 23). Keadaan lain yang memerlukan penggunaan aspirin ialah penyakit Moyamoya (13.5%; n = 5), strok iskemik sebab lain (16.2%; n = 6), thalassemia pasca-splenektomi (5.4%; n = 2), dan stenosis arteri renal dengan stent arteri (2.7%; n = 1). Dos median aspirin yang diberikan adalah 3.9 mg/kg/hari (jangka masa interkuartil; 3.4 hingga 4.3) seperti yang ditunjukkan secara terpisah (Jadual Tambahan 2).
Kadar rintangan aspirin yang diukur dengan IA standard emas adalah hanya 2.7% (n = 1) (Jadual 1). Tiada trombosis klinikal yang diperhatikan dalam tempoh kajian. Secara terperinci, pesakit yang mengalami rintangan aspirin ialah seorang gadis berusia pertengahan kanak-kanak dengan penyakit β-thalassemia/hemoglobin E pasca-splenektomi. Walaupun mematuhi pengambilan aspirin (3.2 mg/kg/hari) dengan baik, dia juga mengambil ubat lain termasuk phenytoin, hydrocortisone, multivitamin, asid folik, omeprazole, dan memerlukan transfusi sel darah merah setiap 4 minggu. Kesan seperti aspirin tidak ditunjukkan dalam IA (pengagregatan 17 ohm yang diinduksi oleh asid arachidonic), PFA-200 (masa penutupan CEPI 165 saat), dan BT di sisi katil (7 minit) dalam pesakit ini. Ini mungkin disebabkan interaksi ubat, khususnya perencat pam proton, dan kadar pergantian platelet yang tinggi dalam thalassemia.
Jadual 1 Penemuan Rintangan Aspirin Menggunakan Tiga Kaedah Penilaian Berbeza

Menurut PFA-200, 18.9% pesakit (n = 7) tidak menunjukkan kecacatan seperti aspirin dengan masa penutupan normal dalam kartrij CEPI. Sementara itu, BT di sisi katil menunjukkan tiada hemostasis primer yang signifikan terjejas pada 64.9% pesakit (n = 24; Jadual 1). Ini menunjukkan sensitiviti 100% untuk kedua-dua kaedah tetapi spesifik 83.3% dan 36.1% untuk PFA-200 dan BT di sisi katil dalam mengesan rintangan aspirin, masing-masing (Jadual 2). Ketepatan diagnostik PFA-200 adalah 83.8%, sementara BT di sisi katil hanya 37.8%. Keputusan dari setiap kes telah ditunjukkan (Jadual Tambahan 2). Melalui ujian kebarangkalian McNemar yang tepat, hipotesis nol bahawa kebarangkalian untuk IA dan untuk PFA-200 atau BT di sisi katil adalah sama dapat ditolak, menunjukkan bahawa alat-alat alternatif memberikan keupayaan yang jauh lebih rendah. Pada masa yang sama, analisis kappa Cohen menunjukkan kebolehpercayaan yang adil untuk PFA-200 (ĸ=0.215) dan kebolehpercayaan sedikit untuk BT di sisi katil (ĸ=0.030) berbanding IA (Jadual 2).
Jadual 2 Prestasi Diagnostik Pemapar Fungsi Platelet (PFA-200) dan Masa Pendarahan (BT) di Sisi Katil dalam Mengesan Rintangan Aspirin Berbanding IA Standard Emas Whole Blood

Perbincangan Kajian ini menilai kadar rintangan aspirin dalam kalangan pesakit pediatrik dengan menggunakan IA, yang merupakan salah satu ujian standard emas untuk mengukur fungsi platelet. Walaupun kadarnya (2.7%) dalam populasi kajian kami adalah lebih rendah berbanding laporan sebelum ini,5–7 kajian ini menunjukkan bahawa PFA-200 dan BT di sisi katil sebagai kaedah alternatif mempunyai prestasi diagnostik yang lebih lemah. Namun, disebabkan sensitiviti 100%nya dan spesifik 83.3%, PFA-200 boleh dipertimbangkan sebagai ujian saringan untuk rintangan aspirin pada kanak-kanak sebelum menjalani IA sebagai ujian pengesahan.
Oleh kerana rintangan aspirin cenderung berlaku semasa bayi berbanding kanak-kanak,5 kajian kami, yang melibatkan lebih daripada 70% pesakit berumur lebih daripada awal kanak-kanak, mungkin mengurangkan kemungkinan mendaftar pesakit dengan keputusan positif. Selain itu, terdapat banyak faktor pengganggu yang boleh mempengaruhi penghambatan platelet oleh aspirin dalam keadaan dunia nyata. Dalam kajian ini, seorang pesakit dengan rintangan aspirin yang disahkan secara serentak menerima omeprazole, yang merupakan perencat pam proton, yang mungkin mengganggu penyerapan aspirin,4 walaupun tiada trombosis klinikal yang berlaku. Oleh itu, penyaringan rutin untuk rintangan aspirin dengan mana-mana kaedah tidak disarankan untuk pesakit yang mempunyai pematuhan yang baik terhadap aspirin dan tiada interaksi ubat. Namun, bagi kes yang mengalami trombosis berulang, penilaian sebelum dan selepas rawatan mungkin dipertimbangkan untuk membantu keputusan klinikal dengan strategi antithrombotik setelah kegagalan respons klinikal terhadap monoterapi aspirin.
Walaupun aspirin boleh mengganggu respons terhadap epinefrin dan kolagen dalam platelet, yang membawa kepada penggunaan kartrij CEPI dalam PFA-200 untuk secara tidak langsung menilai kecacatan seperti aspirin, PFA-200 tidak secara langsung menentukan respons platelet terhadap asid arachidonic yang khusus untuk penghambatan COX-1. Masa penutupan yang dipendekkan dalam kes yang menepati respons terhadap aspirin mungkin mencerminkan peningkatan sensitiviti platelet terhadap epinefrin dan/atau polimorfisme dalam glikoprotein platelet. Selain itu, BT di sisi katil yang menggunakan kaedah Ivy yang telah diubah suai kurang tepat dalam mengesan jenis disfungsi platelet tertentu.18 Ini adalah kerana BT menggambarkan sifat kasar hemostasis primer, oleh itu VWF, endotel vaskular, dan interaksi mereka dengan platelet serta satu sama lain mungkin mempengaruhi hasil. Seperti yang ditunjukkan dalam kajian ini, BT adalah normal dalam 63.9% kes dengan respons positif aspirin terhadap IA standard emas. Oleh itu, masa penutupan normal pada kartrij CEPI dari PFA-200 dan BT yang normal tidak boleh menolak respons aspirin. Namun, dengan teknik ujian yang lebih mudah dan kebolehpercayaannya yang boleh diterima berbanding hasil dari IA standard emas, PFA-200 boleh digunakan untuk menapis rintangan aspirin dalam kalangan pesakit pediatrik dengan risiko klinikal tinggi. Masa penutupan normal pada kartrij CEPI dalam PFA-200 seharusnya menunjukkan perlunya ujian semula dengan IA di hadapan asid arachidonic untuk mengesahkan diagnosis rintangan aspirin.
Thrombophilia genetik (contohnya, peningkatan laluan COX-2, peningkatan fungsi platelet oleh kolagen, ADP, faktor von Willebrand4 seperti platelet type vWD, dan sebagainya) perlu dipertimbangkan sebagai faktor pengganggu, terutama dalam kalangan kanak-kanak. Oleh kerana ujian jarang dilakukan sebelum memulakan aspirin. Ketidakpatuhan tidak merupakan faktor pengganggu kerana pengambilan lima hari aspirin telah dipastikan sebelum pengambilan darah. Kajian ini mempunyai beberapa kekurangan. Reka bentuk kajian satu pusat dengan saiz sampel kecil mengurangkan peluang untuk merekrut pesakit dengan kebarangkalian klinikal tinggi terhadap rintangan aspirin. Kadar positif sebenar yang rendah juga mempengaruhi nilai kecekapan positif dan negatif ujian. Oleh kerana tiada pesakit bayi (19 Kajian multisentral yang membandingkan prestasi diagnostik IA konvensional, MEA, dan PFA-200 akan memberikan maklumat yang lebih kukuh mengenai teknologi terkini dalam amalan klinikal.
Kesimpulan Kesimpulan, kadar rintangan aspirin dalam kalangan pesakit pediatrik dengan risiko trombotik yang meningkat adalah rendah, iaitu 2.7% di Thailand. Penyaringan rutin tidak disarankan tetapi disarankan hanya dalam kes yang mengalami trombosis berulang walaupun mematuhi aspirin dengan baik atau jika terdapat faktor risiko rintangan. Thrombophilia genetik mungkin dianggap sebagai faktor pengganggu, terutama dalam pediatrik. Jika dibandingkan dengan WB IA, yang merupakan modaliti diagnostik standard emas, ujian cepat PFA-200 boleh dipertimbangkan sebagai ujian saringan disebabkan potensi untuk mengesan rintangan aspirin dalam kalangan kanak-kanak.
Penghargaan Pengarang ingin mengucapkan terima kasih kepada semua anggota Unit Penyelidikan Hematologi/Onkologi Inovatif dan Integratif, Fakulti Perubatan, Universiti Chulalongkorn dan Hospital Memorial King Chulalongkorn, Bangkok, atas pemprosesan spesimen, sokongan teknikal, dan penyediaan data. Dr. Chatphatai Moonla, MD, Jabatan Hematologi, Fakulti Perubatan, Universiti Chulalongkorn, turut memberikan maklum balas berharga dan kritik yang membina terhadap manuskrip ini yang memperluas perspektif mengenai perkara ini. Kajian ini telah disokong oleh Persatuan Hematologi Thailand.
Abstrak kertas ini telah dibentangkan di Kongres XXVII Persatuan Antikoagulasi dan Hemostasis Antarabangsa, 2019 sebagai pembentangan poster. Abstrak poster telah diterbitkan dalam ‘Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis (RPTH)’: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rth2.12229.
Pembiayaan Kajian ini disokong oleh Jabatan Pediatrik, Fakulti Perubatan, Universiti Chulalongkorn, dan Hospital Memorial King Chulalongkorn, Bangkok, Thailand.
Penafian Semua penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai konflik kepentingan.
Rujukan 1. Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Ches. 2012;141(2 Suppl):e737S–e801S doi:10.1378/chest.11-2308.
2. Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res. 2003;110(5–6):255–258. doi:10.1016/S0049-3848(03)00379-7
3. Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, et al. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study. Circulation. 2007;115(25):3156–3164. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.675587
4. Gasparyan AY, Watson T, Lip GY. The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance. J Am Coll Cardiol. 2008;51(19):1829–1843. doi:10.1016/j.jacc.2007.11.080
5. Emani S, Trainor B, Zurakowski D, et al. Aspirin unresponsiveness predicts thrombosis in high-risk pediatric patients after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;148(3):810–814. doi:10.1016/j.jtcvs.2014.06.016
6. Emani S, Zurakowski D, Mulone M, DiNardo JA, Trenor CC, Emani SM. Platelet testing to guide aspirin dose adjustment in pediatric patients after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017;154(5):1723–1730. doi:10.1016/j.jtcvs.2017.06.031
7. Sirachainan N, Wijarn P, Chuansumrit A, Kadegasem P, Wongwerawattanakoon P, Soisamrong A. Aspirin resistance in children and young adults with splenectomized thalassemia diseases. Thromb Res. 2015;135(5):916–922. doi:10.1016/j.thromres.2015.03.003
8. Lordkipanidze M, Diodati JG, Schampaert E, Palisaitis DA, Pharand C. Prevalence of unresponsiveness to aspirin and/or clopidogrel in patients with stable coronary heart disease. Am J Cardiol. 2009;104(9):1189–1193. doi:10.1016/j.amjcard.2009.06.025
9. Karunawan NH, Pinzon RT. Prevalence of aspirin and clopidogrel resistance in patients with recurrent ischaemic cerebrovascular disease. Eur Cardiol. 2021;16:e72 doi:10.15420/ecr.2021.16.PO16.
10. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Huisman MV. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2007;167(15):1593–1599. doi:10.1001/archinte.167.15.1593
11. Parsa-Kondelaji M, Mansouritorghabeh H. Aspirin and clopidogrel resistance; a neglected gap in stroke and cardiovascular practice in Iran: a systematic review and meta-analysis. Thromb J. 2023;21(1):79. doi:10.1186/s12959-023-00522-2
12. Harrison P, Segal H, Blasbery K, Furtado C, Silver L, Rothwell PM. Screening for aspirin responsiveness after transient ischemic attack and stroke: comparison of 2 point-of-care platelet function tests with optical aggregometry. Stroke. 2005;36(5):1001–1005. doi:10.1161/01.STR.0000162719.11058.bd
13. Lordkipanidze M, Pharand C, Schampaert E, Turgeon J, Palisaitis DA, Diodati JG. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2007;28(14):1702–1708. doi:10.1093/eurheartj/ehm226
14. Altman R, Luciardi HL, Muntaner J, Herrera RN. The antithrombotic profile of aspirin. Aspirin resistance, or simply failure? Thromb J. 2004;2(1):1. doi:10.1186/1477-9560-2-1
15. Favaloro EJ, Bonar R. An update on quality control for the PFA-100/PFA-200. Platelets. 2018;29(6):622–627. doi:10.1080/09537104.2018.1475636
16. Rodgers RP, Levin J. A critical reappraisal of the bleeding time. Semin Thromb Hemost. 1990;16(1):1–20. doi:10.1055/s-2007-1002658
17. Srichumpuang C, Sosothikul D. Comparison between bleeding time and PFA-200 to evaluate platelet function disorder in children. J Pediatr Hematol Oncol. 2021;43(5):e748–e9. doi:10.1097/MPH.0000000000001925
18. Podda G, Femia EA, Cattaneo M. Current and emerging approaches for evaluating platelet disorders. Int J Lab Hematol. 2016;38(1):50–58. doi:10.1111/ijlh.12539
19. Al Ghaithi R, Drake S, Watson SP, Morgan NV, Harrison P. Comparison of multiple electrode aggregometry with lumi-aggregometry for the diagnosis of patients with mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2017;15(10):2045–2052. doi:10.1111/jth.13784


Source link
The post Aspirin Unresponsiveness in Kids: Incidence and Methods in Malaysia appeared first on Edisi Viral Plus.

---