Rawatan Memantine Untuk Antibodi Reseptor N Methyl D Aspartate

---

Pengenalan Encephalitis reseptor N-metil-D-aspartat (NMDARE) adalah salah satu bentuk encephalitis autoimun yang paling umum. Dalam kondisi ini, sistem imun tubuh menyerang reseptor NMDA di otak.1 Gejalanya bervariasi dan bisa dibagi ke dalam beberapa tahap. Di tahap awal, gejala sering kali mirip flu, seperti demam dan sakit kepala. Kemudian, pasien mungkin mengalami masalah psikiatri, seperti halusinasi, perilaku aneh, dan psikosis. Gejala lain yang mungkin muncul termasuk ketidakmampuan kognitif, kesulitan berbicara, kejang, gangguan gerakan, penurunan kesadaran, dan disfungsi otonom. Dalam kasus yang parah, pasien bisa mengalami koma.2 NMDARE lebih sering terjadi pada anak-anak dan remaja, terutama wanita. Dalam fase akut, tingkat keparahannya tinggi dengan angka kematian sekitar 5%, dan sekitar 15% pasien mungkin mengalami kambuh.3,4 Konsensus Internasional 2021 merekomendasikan intervensi dini, pengobatan hormonal, pertukaran plasma, imunosupresi, dan perawatan simtomatik untuk meningkatkan prognosis serta mengurangi risiko kambuh dari NMDARE.5 Meskipun begitu, mekanisme terapeutik NMDARE masih belum sepenuhnya dipahami, dan belum ada kesepakatan, terutama terkait penggunaan memantine, yaitu antagonis NMDA, untuk mengobati penyakit ini.
Memantine adalah antagonis reseptor NMDA yang bekerja dengan mengurangi aktivitas neurotransmitter eksitatori glutamat di otak.6 Pada NMDARE, kerusakan reseptor NMDA menyebabkan ketidakseimbangan neurotransmitter, yang mengarah pada disfungsi neurologis. Mekanisme kerja memantine berpotensi melibatkan pengaturan ketidakseimbangan ini dengan mengurangi aktivasi berlebihan dari reseptor NMDA, sehingga dapat mengembalikan fungsi neurologis dan memperbaiki gejala gangguan kognitif pada NMDARE.7,8 Dalam beberapa tahun terakhir, banyak laporan kasus mengenai peran memantine dalam pengobatan NMDARE dan komplikasinya. Namun, penggunaan memantine dalam mengatasi kondisi ini menunjukkan efek yang bervariasi, dan saat ini masih kurangnya kajian sistematis dan analisis mendalam tentang kasus-kasus tersebut. Ini menunjukkan bahwa perlu lebih banyak penelitian untuk memperjelas efektivitas dan kemungkinan batasan memantine dalam pengobatan NMDARE.
Dalam studi ini, kami melakukan tinjauan kecil untuk mencari laporan kasus tentang pengobatan NMDARE yang dibantu memantine untuk mengeksplorasi mekanisme internal dan aplikasi klinisnya dalam NMDARE serta komplikasinya.
Metode Pencarian Literatur Kami mencari di berbagai basis data, termasuk PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure, dan Wanfang Database. Kata kunci pencarian meliputi: (“Memantine” [Mesh] OR “Memantine” OR “1,3-Dimethyl-5-aminoadamantane” dan variasi lainnya). Mencakup juga beberapa istilah terkait NMDARE. Pencarian dilakukan dari Januari 2000 hingga 22 April 2024. Pencarian lanjutan dilakukan dengan menelusuri referensi dari artikel yang sudah termasuk. Dua peneliti melakukan pencarian secara independen untuk memastikan hasil pencarian yang akurat dan komprehensif, dengan tujuan untuk memperoleh wawasan baru tentang pengobatan NMDARE dengan memantine (Gambar 1).
Gambar 1 Alur Pencarian Literatur.
Singkatan: CNKI, China National Knowledge Infrastructure.
Kriteria Inklusi dan Eksklusi Untuk penelitian ini, kriteria inklusi adalah bahwa kasus harus secara formal didiagnosis dengan NMDARE. Kriteria eksklusi meliputi: laporan kasus yang duplikat, laporan lanjutan dari kasus yang sama (kami memilih laporan yang paling komprehensif dan terbaru), laporan yang tidak terkonfirmasi, dan kasus yang kekurangan detail klinis penting.
Ekstraksi Data Data yang diambil dari artikel meliputi: 1) Informasi dasar tentang studi, seperti tahun publikasi, nama penulis pertama, lokasi studi, dan jumlah peserta; 2) Informasi dasar tentang pasien, termasuk jenis kelamin, usia, diagnosis, pengobatan, dan prognosis.
Hasil Kami berhasil menemukan 5 artikel dan 8 kasus dari basis data PubMed, Embase, Cochrane Library, dan Web of Science (Tabel 1 dan 2). Kasus-kasus ini melibatkan 6 pasien wanita dan 2 pria, dengan rata-rata usia 26,1 tahun, berasal dari Taiwan (1 kasus), Amerika Serikat (6 kasus), dan Meksiko (1 kasus).9–13 Tujuh dari kasus tersebut positif antibodi NMDAR, yang menegaskan diagnosis NMDARE. Di antara kasus yang terkonfirmasi, satu kasus terkait dengan teratoma ovarium, satu dengan tumor testis; empat kasus tidak menunjukkan keberadaan tumor, dan dua tidak ada informasi tentang tumor. Steroid dan IVIG dipilih sebagai regimen pengobatan imunosupresif garis pertama yang diutamakan di semua kasus. Dalam kasus yang refrakter, pertukaran plasma, rituximab, dan siklofosfamid dipertimbangkan sebagai terapi lini kedua. Setelah menambahkan pengobatan memantine, lima pasien menunjukkan resolusi gejala klinis yang lengkap, dengan skor BFCRS (Bush-Francis Catatonia Rating Scale) mereka turun menjadi 0. Satu pasien, karena alasan finansial, tidak menerima pengobatan yang optimal dan keluar dengan skor BFCRS sebesar 6. Satu pasien tidak merespons pengobatan memantine, sementara satu pasien lainnya berhenti minum obat karena terlalu gelisah.
Tabel 1 Informasi Dasar Tentang 7 Pasien
Tabel 2 Efek Memantine Kombinasi Dengan Modalitas Pengobatan Lain Pada Pasien Dengan NMDARE
Diskusi NMDARE merupakan encephalitis autoimun yang sering ditemui.14 Manifestasi klinis utamanya mencakup sakit kepala dan demam, diikuti oleh gangguan psikiatri, perilaku abnormal, disfungsi kognitif, masalah memori, kekurangan bahasa, dan gangguan gerakan. Gejala ini sering disertai oleh epilepsi simtomatik dan katatonia.5 Katatonia ditandai dengan berbagai gangguan psikomotor dan tindakan volisional, seperti gerakan berulang, postur yang kaku, dan ketidakmampuan untuk berbicara.15,16
NMDA adalah salah satu neurotransmitter eksitatori penting di sistem saraf pusat, mirip dengan L-glutamat.17 Walaupun glutamat adalah neurotransmitter utama yang mempengaruhi reseptor NMDA, NMDA bisa menggantikannya dalam beberapa keadaan.18 Namun, NMDA hanya akan berikatan dengan reseptor NMDA yang terpengaruh oleh penyakit dan tidak memengaruhi jenis reseptor glutamat lainnya. NMDA juga terlibat dalam pengaturan sumbu pertumbuhan hipotalamus-pituitari. Jika aktivitas NMDA berlebihan, bisa menyebabkan kejang.20 NMDAR berfungsi di sinaps, area persimpangan antara neuron dan mengatur komunikasi antar neuron. Aktivasi berlebihan NMDAR dapat menyebabkan kerusakan pada neuron dan potensi gangguan kognitif.21 Gangguan autoimun memicu produksi antibodi terhadap NMDAR, yang kemudian menyerang reseptor tersebut.5 Antibodi ini menyebabkan internalisasi NMDAR yang dapat dibalik, mengakibatkan berkurangnya fungsi reseptor dan kelebihan glutamat di luar sel. Hal ini berdampak pada sistem limbik dan memicu respon imun yang luas di otak, sehingga memicu NMDARE.22
Secara klinis, saat katatonia tampak pada pasien dengan NMDARE, pengobatan awal biasanya melibatkan pemberian lorazepam dalam dosis stimulasi yang secara bertahap ditingkatkan sesuai respons pasien. Jika pasien tidak menunjukkan respons yang memadai atau ketika terapi elektroconvulsif (ECT) tidak tersedia, memantine sering diperkenalkan sebagai pengobatan tambahan. Selain lorazepam dan memantine, dalam sebuah studi yang melibatkan 41 pasien NMDARE, obat lain seperti bromokriptin, amantadin, dan L-dopa juga digunakan untuk mengatasi katatonia. Meskipun obat-obat ini tidak cukup untuk menghilangkan sepenuhnya gejala katatonia, mereka dapat membantu memperlambat progresi katatonia dan mengendalikan agitasi psikomotor.23
Penelitian mengenai peran memantine dalam pengobatan NMDARE menunjukkan hasil yang bercampur. Sebuah tinjauan literatur menunjukkan bahwa memantine efektif dalam mengobati satu kasus NMDARE selama terapi imunosupresif, hormonal, atau pertukaran plasma. Selain itu, memantine efektif pada 5 dari 7 kasus katatonia pasca-NMDARE, meskipun dua kasus lainnya justru menjadi lebih buruk setelah pengobatan memantine. Temuan ini menunjukkan bahwa pengaruh memantine terhadap katatonia terkait NMDARE bisa saja sangat bervariasi, menawarkan efek adjuvan dalam beberapa kasus, sementara di sisi lain bisa juga memperburuk kondisi di kasus lainnya.
Studi sebelumnya menyarankan bahwa memantine, ketika dipadukan dengan agen neuroprotektif dan imunosupresi, dapat meredakan gejala fase akut dari NMDARE yang parah.9 Namun, banyak variabel lainnya yang bisa memengaruhi, dan beberapa peneliti mengkhawatirkan bahwa tindakan memantine pada NMDAR justru bisa memperburuk gejala NMDARE.11 Analisis lebih lanjut mengenai strategi pengobatan menyimpulkan bahwa memantine bisa dipertimbangkan jika terapi lini pertama dan kedua tidak dapat meredakan gejala katatonik. Namun, evaluasi ketat mengenai waktu dan dosisnya sangat penting. Umumnya, dosis awal memantine adalah 5 mg dua kali sehari, dengan potensi untuk meningkat hingga 10 mg dua kali sehari untuk meminimalkan risiko memburuknya gejala atau efek samping. Durasi pengobatan memantine bervariasi, mulai dari 2 minggu hingga 1 tahun, tergantung respons pasien.
Untuk menjawab berbagai isu kompleks terkait strategi pengobatan ini, diskusi ini merangkum kesimpulan dari proses ekstraksi data kami yang teliti, yang mempertimbangkan karakteristik individu dan riwayat pengobatan setiap kasus. Kami mengusulkan mekanisme ganda untuk memantine sebagai antagonis NMDA dalam pengobatan NMDARE. Di fase akut NMDARE, antibodi NMDAR menginduksi internalisasi reseptor, yang mengganggu fungsi reseptor dan meningkatkan kadar glutamat ekstra sel, yang dapat menyebabkan keracunan eksitatosis. Ketika pengobatan lini pertama dan kedua membantu mengembalikan fungsi NMDAR, glutamat berlebihan yang dihasilkan selama fase akut dapat merangsang reseptor secara berlebihan, memperburuk gejala katatonik. Dalam konteks ini, memantine berfungsi untuk mengatur aktivitas glutamatergik yang berlebihan dengan menghalangi kelebihan aktivasi NMDAR di tingkat saluran ion, sehingga membantu meredakan episode katatonia dan meningkatkan hasil klinis. Walaupun mekanismenya membantu mengelola keracunan glutamat, memantine tidak secara langsung mengganggu pengikatan antibodi di domain ekstra sel NMDAR. Sebaliknya, ia lebih mengatur fungsi saluran ion reseptor, mencegah overstimulasi oleh glutamat dan memulihkan komunikasi neuronal yang lebih seimbang. Namun, pada kasus dengan hipofungsi NMDAR yang lebih nyata akibat internalisasi reseptor yang disebabkan oleh antibodi, penggunaan memantine dapat mengurangi aktivitas reseptor yang telah terbatas, memperburuk beberapa gejala (Gambar 2). Temuan ini menunjukkan pentingnya menyesuaikan penggunaan memantine dengan konteks klinis spesifik setiap pasien NMDARE dan menunjukkan perlunya penelitian tambahan untuk memperbaiki strategi pengobatan dan protokol dosis dalam mengelola katatonia serta gejala terkait di NMDARE.
Gambar 2 Mekanisme potensial tindakan memantine dalam bersaing dengan antibodi NMDAR. (A) Dalam kondisi fisiologis, glutamat dalam CNS berikatan dengan NMDAR dan AMPAR pada neuron postsynaptik. Ketika ada gangguan dalam sistem imun, antibodi diproduksi terhadap reseptor NMDA di otak, yang memicu encephalitis NMDAR; (B) Pada tahap awal pengikatan antibodi NMDAR ke NMDARs, memantine dapat bersaing dengan antibodi NMDAR untuk pengikatan NMDAR dan mencegah lampiran antibodi yang berlebihan; (C) Memantine menghambat internalisasi sementara NMDAR yang diinduksi oleh antibodi NMDAR, sehingga menghalangi aktivitas NMDAR dan mengganggu komunikasi neuron. Dibuat di BioRender. Liu, F. (2024) https://BioRender.com/c70p190.
Singkatan: NMDAR, reseptor N-Metil-D-Aspartat; AMPAR, reseptor α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionic acid; NMDARE, encephalitis reseptor N-Metil-D-Aspartat.
Dalam studi ini, kami hanya menemukan sejumlah kecil kasus (8) melalui pencarian basis data, yang membatasi generalisasi temuan kami. Selain itu, terdapat variasi dalam regimen pengobatan di antara kasus yang ditinjau. Perbedaan ini dapat mempersulit penilaian efek memantine terhadap hasil penyakit. Konteks unik setiap kasus, termasuk keberadaan terapi yang mengganggu, berdampak besar pada hasil pengobatan dan pemahaman kami mengenai peran memantine dalam pengobatan NMDARE.
Kesimpulan Kesimpulan dari tinjauan literatur ini menunjukkan bahwa NMDARE, sebuah encephalitis autoimun yang terkait dengan antibodi NMDAR, sering kali menghasilkan gejala neurologis dan psikiatri. Analisis kami menyoroti kompleksitas efek memantine pada NMDARE, menggarisbawahi pentingnya pendekatan pengobatan yang dipersonalisasi dan perlunya penelitian lebih lanjut untuk menyempurnakan strategi terapeutik untuk kondisi yang menantang ini.
Penghargaan Pekerjaan ini didukung oleh Program Penelitian dan Pengembangan Kunci Nasional ‘Respons Teknologi untuk Kesehatan Proaktif dan Populasi yang Menua’ (2023YFC36003200). Kami juga mengucapkan terima kasih kepada ChatGPT (versi 4), model bahasa AI yang digunakan untuk membantu dalam penerjemahan manuskrip dari bahasa Mandarin ke bahasa Inggris.
Pengungkapan Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam karya ini.
Referensi 1. Neyens RR, Gaskill GE, Chalela JA. Manajemen perawatan kritis untuk encephalitis anti-N-metil-D-aspartat. Crit Care Med. 2018;46(9):1514–1521. doi:10.1097/CCM.0000000000003268
2. Wu CY, Wu JD, Chen CC. Hubungan antara teratoma ovarium dan encephalitis anti-N-metil-D-aspartat: ulasan integratif terkini. Int J Mol Sci. 2021;22(20). doi:10.3390/ijms222010911
3. Barry H, Byrne S, Barrett E, Murphy KC, Cotter DR. Encephalitis anti-N-metil-D-aspartat: ulasan presentasi klinis, diagnosis, dan pengobatan. BJPsych Bull. 2015;39(1):19–23. doi:10.1192/pb.bp.113.045518
4. Sakamoto S, Kawai H, Okahisa Y, et al. Encephalitis anti-N-metil-D-aspartat di psikiatri. Acta Med Okayama. 2019;73(3):189–195. doi:10.18926/AMO/56860
5. Nosadini M, Thomas T, Eyre M, et al. Rekomendasi konsensus internasional untuk pengobatan encephalitis antibodi NMDAR pediatrik. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(5). doi:10.1212/NXI.0000000000001052
6. Brown PD, Pugh S, Laack NN, et al. Memantine untuk mencegah disfungsi kognitif pada pasien yang menerima radioterapi seluruh otak: uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo. Neuro Oncol. 2013;15(10):1429–1437. doi:10.1093/neuonc/not114
7. Schiller K, Berrahmoune S, Dassi C, et al. Uji coba crossover plasebo terkontrol acak memantine pada anak-anak dengan encelopati epileptik. Brain. 2023;146(3):873–879. doi:10.1093/brain/awac380
8. Wilcock GK. Memantine untuk pengobatan demensia. Lancet Neurol. 2003;2(8):503–505. doi:10.1016/S1474-4422(03)00486-1
9. Wei YC, Liao MF, Wu YR, Liu CH, Lin JJ. Terapi memantine pada seorang pasien dengan encephalitis anti-N-metil-d-aspartat (NMDAR) yang parah. J Neuroimmunol. 2014;275(1–2):47. doi:10.1016/j.jneuroim.2014.08.126
10. Kim K, Caravella R, Deutch A, Gurin L. Memantine tambahan untuk katatonia akibat encephalitis anti-NMDA. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2024;36(1):70–73. doi:10.1176/appi.neuropsych.20220206
11. Ramirez-Bermudez J, Restrepo-Martinez M, Diaz-Victoria AR, Espinola-Nadurille M. Memantine sebagai terapi tambahan pada seorang pasien dengan encephalitis anti-N-metil-D-aspartat. J Clin Psychopharmacol. 2020;40(1):92–93. doi:10.1097/JCP.0000000000001145
12. Wang J, Abu-Hamad SJ, Jennings M, Blackburn K, Robinson DM. Pahlawan atau antagonis: seri kasus tentang tolerabilitas memantine sebagai terapi penyelamat untuk katatonia dari encephalitis anti-NMDA. Harv Rev Psychiatry. 2023. doi:10.1097/HRP.0000000000000383
13. Jones KC, Schwartz AC, Hermida AP, Kahn DA. Kasus encephalitis anti-NMDA yang diobati dengan ECT. J Psychiatr Pract. 2015;21(5):374–380. doi:10.1097/PRA.0000000000000100
14. Campen CJ, Fisher PG. Encephalitis anti-N-metil-D-aspartat: apa artinya? J Paediatr. 2013;162(4):673–675. doi:10.1016/j.jpeds.2012.11.074
15. Rogers JP, Pollak TA, Blackman G, David AS. Katatonia dan sistem imun: sebuah ulasan. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):620–630. doi:10.1016/S2215-0366(19)30190-7
16. Walther S, Stegmayer K, Wilson JE, Heckers S. Struktur dan mekanisme neural katatonia. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):610–619. doi:10.1016/S2215-0366(18)30474-7
17. Donello JE, Banerjee P, Li YX, et al. Modulasi positif reseptor N-metil-D-aspartat oleh rapastinel mempromosikan efek antidepresan yang cepat dan bertahan lama. Int J Neuropsychopharmacol. 2018;22(3). doi:10.1093/ijnp/pyy101
18. Dong B, Yue Y, Dong H, Wang Y. Hipofungsi reseptor N-metil-D-aspartat sebagai kontribusi potensial terhadap perkembangan dan manifestasi banyak gangguan neurologis. Front Mol Neurosci. 2023;16. doi:10.3389/fnmol.2023.1174738
19. Verpelli C, Pagano J, Sala C. Naik turunnya reseptor N-metil-D-aspartat yang menyebabkan autisme. Biol Psychiatry. 2019;85(7):530–531. doi:10.1016/j.biopsych.2019.01.020
20. Chen S, Xu D, Fan L, Fang Z, Wang X, Li M. Peran reseptor N-metil-D-aspartat (NMDARs) dalam epilepsi. Front Mol Neurosci. 2022;14. doi:10.3389/fnmol.2021.797253
21. Casillas-Espinosa PM, Powell KL, O’Brien TJ. Regulator transmisi sinaptik: peran dalam patogenesis dan pengobatan epilepsi. Epilepsia. 2012;53(Suppl 9):41–58. doi:10.1111/epi.12034
22. Rahman KA, Orlando M, Boulos A, et al. Mikrogliya secara aktif menghilangkan reseptor NMDA yang terikat pada antibodi NR1 dan protein pasca-sinaps yang terkait dalam kultur co-culture neuron mikrogliya. Glia. 2023;71(8):1804–1829. doi:10.1002/glia.24369
23. Espinola‐Nadurille M, Flores‐Rivera J, Rivas‐Alonso V, et al. Katatonia pada pasien dengan encephalitis anti‐NMDA. Psychiatry Clin Neurosci. 2019;73(9):574–580. doi:10.1111/pcn.12867


Source link
The post Rawatan Memantine untuk Antibodi Reseptor N-methyl-D-aspartate appeared first on Edisi Viral Plus.

---