New Study Reveals How Brca1 Gene Mutations Drive Cancer In Malays

---

Kita semua mewarisi dua salinan gen dari kedua ibu bapa, satu daripada masing-masing, sebagai semacam ‘pelindung’ evolusi untuk memastikan kelangsungan hidup walaupun salah satu salinan tidak berfungsi. Untuk gen penekan kanser seperti BRCA1, para penyelidik lama beranggapan bahawa satu salinan sihat dapat melindungi daripada perkembangan tumor. Namun, wanita dengan satu mutasi BRCA1 berbahaya mempunyai risiko yang jauh lebih tinggi untuk menghidap kanser payudara. Kira-kira, penjelasan tradisionalnya adalah mutasi kedua yang muncul kemudian dalam hidup, merosakkan salinan gen yang sihat, dan memicu penyakit tersebut.
Tapi, adakah model dua hit ini menceritakan keseluruhan ceritanya?
Rasanya tidak, berdasarkan penemuan kajian terbaru yang diketuai oleh saintis dari Harvard Medical School.
Kajian ini, yang diterbitkan pada 11 Nov dalam Nature Genetics, menunjukkan bahawa walaupun tanpa mutasi kedua, satu salinan rosak BRCA1 sudah cukup untuk menjadikan sel payudara lebih mudah terdedah kepada kanser dan boleh memicu pertumbuhan tumor.
“Kerja kami memberikan jawapan kepada soalan yang telah lama wujud dalam bidang ini. Ia menunjukkan mengapa dan bagaimana salinan BRCA1 yang cacat boleh mengubah sel dengan cara yang mempercepatkan kanser,” kata Joan Brugge, pengarang kanan kajian dan Profesor Biologi Sel di HMS. “Penemuan kami menunjukkan bahawa hipotesis dua hit hanya memberikan penjelasan sebahagian.”
Hasil kajian menunjukkan bahawa sel-sel dengan mutasi tunggal BRCA1 dapat mempersiapkan sel payudara untuk berkembang menjadi kanser dengan cara yang sebelum ini kurang difahami. Jika ini dapat dibuktikan dalam kajian seterusnya terhadap manusia, hasilnya mungkin boleh membawa kepada terapi baru yang menghalang kesan pemanasan yang dilakukan oleh BRCA1.
“Penemuan kami memperjelas pemahaman tentang bagaimana kanser payudara yang dipacu oleh BRCA1 berkembang dan membuka kemungkinan baru untuk pencegahan kanser, seperti terapi yang menyasarkan pengubahsuaian yang memicu kanser yang berlaku dalam sel sebelum tumor mula terbentuk,” kata Carman Li, pengarang utama kajian dan penyelidik pascadoktoral di makmal Brugge.
Ini memberi pilihan baru untuk pencegahan kanser bagi mereka yang mempunyai mutasi BRCA1, yang memang sangat diperlukan. Saat ini, wanita dengan perubahan BRCA1 hanya boleh memilih untuk terus memantau, yang hanya memastikan pemeriksaan awal tetapi tidak mengurangkan risiko kanser; mereka boleh menjalani kemoterapi pencegahan yang manfaatnya masih kabur; atau melakukan mastektomi profilaksis yang dapat menurunkan risiko kanser payudara hingga 95%, tetapi pembedahan ini adalah drastik dan mengubah kehidupan.
Bagaimana kecacatan dalam gen BRCA1 mendorong pertumbuhan tumor
Kebanyakan kanser terjadi apabila kerosakan dalam DNA sel tidak dikesan dan dibaiki, membenarkan sel yang rosak memperbanyakkan diri dengan salinan yang tidak sempurna. Kerusakan DNA ini biasa terjadi, tetapi sering kali tidak memberikan kesan buruk kerana tubuh kita mempunyai cara-cara untuk mengawal kanser melalui sekumpulan gen yang memantau sel untuk kerosakan DNA, memperbaiki kerusakan tersebut, atau jika tiada lagi pilihan, memberitahu sel-sel yang cacat untuk memusnahkan diri.
BRCA1 adalah salah satu daripada gen penekan tumor, yang menghasilkan protein untuk membaiki DNA yang rosak. Secara umum, satu salinan gen yang berfungsi sudah cukup untuk memastikan fungsi normal walaupun salinan kedua tidak berfungsi.
Menurut model dua hit ini, satu salinan BRCA1 yang normal seharusnya dapat melakukan pembaikan DNA walaupun salinan yang lainnya terjejas oleh mutasi yang diwarisi. Ini bermakna kehilangan keseluruhan kebolehan pembaikan DNA hanya berlaku jika salinan kedua BRCA1 juga rosak.
Satu mutasi sudah cukup untuk mendorong kanser
Untuk menentukan jika hipotesis dua hit sepenuhnya menerangkan kanser payudara yang dipacu BRCA1, para penyelidik mengikuti dua kumpulan tikus. Kumpulan pertama mempunyai satu salinan BRCA1 yang cacat dan satu salinan normal, manakala kumpulan kedua mempunyai dua salinan gen yang normal. Selepas itu, para saintis menonaktifkan salinan normal dalam kumpulan pertama dan menonaktifkan kedua-dua salinan normal dalam kumpulan kedua. Ini meninggalkan kedua-dua kumpulan tanpa sebarang fungsi BRCA1 yang melindungi.
Mengikut hipotesis dua hit, tumor seharusnya berkembang pada kadar yang sebanding dalam kedua-dua kumpulan. Tetapi, yang mengejutkan para penyelidik, itu tidak berlaku. Kumpulan yang mempunyai satu salinan BRCA1 yang normal dan satu cacat menghidap tumor di kelenjar susu kira-kira 20 minggu lebih awal daripada kumpulan yang pada mulanya mempunyai dua salinan BRCA1 yang normal tetapi kemudian kehilangan kedua-duanya.
“Ini menunjukkan bahawa hipotesis dua hit sahaja tidak menerangkan insiden kanser payudara yang lebih awal pada haiwan dengan satu salinan cacat,” kata Brugge. “Jika ya, kanser seharusnya berkembang pada masa yang sama dalam kedua-dua kumpulan tikus.”
Bagaimana satu salinan cacat boleh mempersiapkan sel untuk kanser
Tetapi bagaimana satu mutasi boleh mendorong perkembangan tumor?
Untuk menjawab soalan ini, para penyelidik membandingkan sel-sel kelenjar susu dari kedua-dua kumpulan tikus. Sel-sel dari kumpulan dengan satu salinan cacat BRCA1 menunjukkan perubahan tertentu dalam pengorganisasian dan pembungkusan DNA yang menjadikan beberapa gen yang mendorong kanser lebih mudah diakses. Khususnya, sel-sel ini menunjukkan perubahan dalam struktur dan organisasi kromatin, material yang membantu membungkus dan mengekalkan DNA dalam nukleus sel.
Beberapa perubahan ini mengingatkan kepada perubahan yang dilihat dalam sel-sel yang telah menjadi kanser. Contohnya, sel-sel dengan satu salinan BRCA1 yang cacat menunjukkan perubahan kromatin yang menjadikan gen yang dipanggil WNT10A lebih cenderung untuk diaktifkan. Gen ini terkenal dengan peranannya dalam mengawal pembahagian sel dan pertumbuhan. Kelebihan aktiviti dalam gen ini boleh menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak normal dan meningkatkan risiko kanser. Dengan ketara, struktur kromatin di sekitar gen WNT10A menjadi lebih terbuka dan mudah diakses untuk faktor transkripsi seperti JUN yang dapat melekat dan mengaktifkan ekspresi gen tersebut, seterusnya mendorong perkembangan tumor dengan lebih cepat.
Hasil ini juga menimbulkan persoalan yang lebih luas tentang perkembangan kanser di luar kanser payudara. Salah satu persoalan adalah sama ada perubahan serupa terdapat dalam kanser berkaitan BRCA1 yang lain, seperti kanser ovari yang bermula dari tiub fallopio. Persoalan lain adalah sama ada perubahan yang serupa mungkin berlaku dalam kanser lain yang dipacu oleh mutasi genetik yang diwarisi.
“Kami teruja untuk menangani persoalan-persoalan ini di masa hadapan,” kata Carman Li.
Penulisan, pembiayaan, dan pengakuan
Pengarang tambahan termasuk Alyssa Cordes, Michael U J Oliphant, Mayura Thomas, Laura M. Selfors, Francesca Silvestri, Nomeda Girnius, Gianmarco Rinaldi, Jason J. Zoeller, Hana Shapiro, Christina Tsiobikas, Kushali P. Gupta, semua dari Harvard Medical School; S. Aidan Quinn, dan Cigall Kadoch, Dana-Farber Cancer Institute dan Broad Institute; Shailja Pathania, University of Massachusetts; Aviv Regev, Broad Institute dan Genentech; dan Senthil K. Muthuswamy, Pusat Penyelidikan Kanser di National Cancer Institute.
Kerja ini disokong sebahagiannya oleh sumbangan Gray Foundation, Fellowship Pascadoktoral Susan G. Komen, Fellowship Pascadoktoral Croucher, sumbangan Goldberg Family Research Fund, Anugerah Komen Scholar SAC180002, dan geran Institut Kanser Kebangsaan R35 CA242428. Regev adalah pengasas bersama dan pemegang ekuiti di Celsius Therapeutics, pemegang ekuiti di Immunitas. Beliau juga anggota Lembaga Penasihat Sains Thermo Fisher Scientific, Syros Pharmaceuticals, Neogene Therapeutics, dan Asimov hingga 31 Julai 2020. Regev telah menjadi pekerja Genentech sejak Ogos 2020 dan memiliki ekuiti dalam Roche.


Source link
The post New Study Reveals How BRCA1 Gene Mutations Drive Cancer in Malays appeared first on Edisi Viral Plus.

---